Il livello artistico del Ghirlandaio può essere valutato come superiore a tutti i suoi precursori e contemporanei con l'eccezione di alcuni nomi come Giotto, Masaccio, Filippo Lippi e Botticelli. Il suo schema compositivo è grandioso e decorativo, il suo chiaroscuro eccellente, in particolare la sua tecnica prospettica che appare molto elaborata. L'uso dei colori è più discutibile soprattutto per i dipinti a tempera che appaiono spesso troppo brillanti mentre riusciva meglio negli affreschi. Utilizzò esclusivamente queste due tecniche e mai la pittura ad olio.
 

Una certa durezza dei bordi, simile a quella dei personaggi delle sculture in bronzo potrebbe indicare una sua formazione iniziale nel campo di questo tipo di sculture. Egli introdusse per primo nell'arte fiorentina quel misto di sacro e profano già praticato precedentemente a Siena. I suoi segni nelle figure di Cristo, della Vergine, e degli angeli non sono del più alto livello; ed un difetto nel disegno, che gli è stato spesso addebitato, sta nella magrezza delle mani e dei piedi. Una delle sue massime è stata: dipingere corrisponde a disegnare. Ghirlandaio fu un maestro mai soddisfatto, ed espresse il desiderio di avere tutte le mura di cinta di Firenze da ricoprire coi suoi dipinti. Diceva ai suoi assistenti di bottega di non rifiutare nessuna commessa gli venisse offerta, fosse anche per una cassapanca-guardaroba da signora: avrebbe eseguito personalmente lavori di questo genere qualora non graditi agli apprendisti. Non che fosse così sordidamente attaccato al denaro, come è provato dall'aneddoto sulla prontezza con cui rinunciò all'extra contratto riguardante gli affreschi della cappella Ricci, offerto dal ricco Tornabuoni ma subito ritirato.

Secondo Vasari, il Ghirlandaio è stato il primo ad escludere dalle sue pitture l'uso della doratura, rappresentando in modo realistico qualsiasi oggetto dovesse convenzionalmente essere dorato; anche se con alcune importanti eccezioni, quali per esempio la luminosità del paesaggio nell'Adorazione dei Magi, oggi all'Accademia di Firenze, ottenuta con l'oro.
Molti suoi disegni e schizzi di notevole vigore grafico, si trovano nella Galleria degli Uffizi.
Uno dei grandi meriti del Ghirlandaio è quello di aver iniziato all'arte Michelangelo, che tuttavia non restò a lungo nella sua bottega.

Il rinomato artista morì di peste l'11 gennaio del 1494, e fu sepolto a Santa Maria Novella. Si sposò due volte e lasciò sei figli, di cui tre maschi. Ebbe una lunga ed onorevole linea di discendenza, giunta al termine intorno al XVII secolo, quando l'ultimo membro intraprese la vita monastica. È probabile che Domenico morì in povertà; sembra sia stato uomo di animo gentile, onorevole, coscienzioso e di notevole diligenza.


 

•  Altre Opere
  Santa Barbara, san Gerolamo e sant'Antonio Abate, 1471 ca, affresco, Cercina, Chiesa parrocchiale di Sant'Andrea.
  Madonna del Soccorso e Deposizione, 1472 ca, affresco, Firenze, Chiesa di Ognissanti.
  Madonna col Bambino tra i santi Sebastiano e Giuliano, 1473 ca, affresco, San Donnino, Chiesa di Sant'Andrea a Brozzi.

Battesimo di Cristo, 1473 ca, affresco, San Donnino, Chiesa di Sant'Andrea a Brozzi.
Santa Barbara con suo padre sconfitto e un donatore, 1473 ca, olio su tavola, 68 x 47 cm, Collezione privata.
Annuncio della morte di santa Fina, 1473-1475, affresco, San Gimignano, Collegiata.
Esequie di santa Fina, 1473-1475, affresco, San Gimignano, Collegiata.
Ultima cena, 1476, affresco, Passignano sul Trasimeno, Badia dei Santi Michele e Biagio.
Madonna col Bambino in trono e santi, 1479 ca, tempera su tavola di quercia, 170 x 160 cm, Lucca, Duomo di San Martino.
San Gerolamo nel suo studio, 1480, affresco, 184 x 119 cm, Firenze, Chiesa di Ognissanti.
Ultima cena, 1480, affresco, 400 x 880 cm, Firenze, Chiesa di Ognissanti.
 

Vocazione di Pietro e Andrea, 1481, affresco, 349 x 570 cm, Città del Vaticano, Cappella Sistina.
Decorazioni nella Sala dei Gigli, 1482-1484, affreschi, Firenze, Palazzo Vecchio.
Affreschi nella Cappella Sassetti, 1482-1485, affreschi, Firenze, Chiesa di Santa Trinità.


Rinuncia agli averi, 1482-1485, affresco, Firenze, Chiesa di Santa Trinità.
Stigmate di san Francesco, 1482-1485, affresco, Firenze, Chiesa di Santa Trinità.
Prova del fuoco davanti al sultano, 1482-1485, affresco, Firenze, Chiesa di Santa Trinità.
Esequie di san Francesco, 1482-1485, affresco, Firenze, Chiesa di Santa Trinità.
Conferma della regola, 1482-1485, affresco, Firenze, Chiesa di Santa Trinità.
Resurrezione del ragazzo, 1482-1485, affresco, Firenze, Chiesa di Santa Trinità
Madonna col Bambino in trono, angeli e santi, 1483 ca, tempera su tavola di quercia, 191 x 200 cm, Firenze, Galleria degli Uffizi.
Ultima cena, 1486 ca, affresco, 400 x 800 cm, Firenze, Convento di San Marco.
Incoronazione della Vergine, 1486, tempera su tavola, 330 x 230 cm, Narni, Palazzo Comunale.
 Madonna col Bambino, due angeli e quattro santi, 1486 ca, tempera su tavola, 168 x 197 cm, Firenze, Galleria degli Uffizi.
Adorazione dei Magi, 1487 ca, tempera su tavola, tondo, diam. 171 cm, Firenze, Galleria degli Uffizi.
Ritratto di Giovanna Tornabuoni, 1488, tempera su tavola, 76 x 50 cm, Madrid, Museo Thyssen-Bornemisza.
Un vecchio con suo nipote, 1490 ca, tempera su tavola, 62 x 46 cm, Parigi, Musée du Louvre.
Santo Stefano, 1490-1494, tempera su tavola, 191 x 56 cm, Budapest, Museum of Fine Arts.
 

Madonna col Bambino in gloria e santi (Pala Tornabuoni), 1490-1496, tempera su tavola, 221 x 198 cm, Monaco, Alte Pinakothek.
Visitazione, 1491 ca, tempera su tavola, 172 x 165 cm, Parigi, Musée du Louvre.
Cristo in gloria con quattro santi e un donatore, 1492 ca, tempera su tavola, 308 x 199 cm, Volterra, Pinacoteca Comunale.
Natività di Cristo, 1492 ca, tempera su tavola, 45 x 42 cm, Città del Vaticano, Pinacoteca Vaticana.
Natività, 1492 ca, tempera su tavola, 85 x 63 cm, Cambridge, Fitzwilliam Museum.