Per l'altare della cappella eseguì il Trittico della Trinità: primo dipinto su tavola pervenutoci dal pittore, che reca il cartiglio con la scritta: Questa tavola ha fatto fare Battista Dantonio da Ceva per sua devozione, si compone di tre pannelli con le rappresentazioni dei Santi Cosma e Damiano, della Trinità al centro e dei Santi Giovanni evangelista e Damiano a destra; se vi si individuano, a parte evidenti squilibri compositivi, influssi da Fra Bartolomeo, Filippino Lippi e dal Sodoma, l'impronta stilistica nettamente manieristica è già pienamente individuale, nell'inquieto movimento delle figure fortemente caratterizzate e nei violenti contrasti cromatici.

 

Oggi nella Pinacoteca senese ma eseguita verso il 1515 per il monastero delle benedettine di Monte Oliveto è la pala delle Stigmate di santa Caterina, opera che consacra la sua fama, più debitrice nell'impostazione a Bartolomeo piuttosto che al Perugino, con un morbido paesaggio raffaellesco tradotto nell'eccentricità che gli è ormai propria. "È una pietra angolare per il primo Manierismo toscano: per la novità del rapporto tra figure e spazio, per il contrapposto della santa in piena luce e la donna incappucciata in ombra, per l'alto cielo che brumosa, misteriosa campagna a cui porta, come per allontanarla, la prospettiva tesa del pavimento. È già manifesta l'intenzionalità religiosa, l'alternativa oratoria di speranza e minaccia che caratterizza tutta l'opera del Beccafumi" che si manifesta anche "nelle accelerazioni e scivolate prospettiche, nell'addensarsi e diradarsi della caligine, nel modo con cui la luce aderisce alle figure, discioglie la cera dei volti, trapassa di tono, forma aloni, dissolvenze, diradamenti" (Argan).

 

Dello stesso anno è il San Paolo in trono eseguito per l'ormai distrutta chiesa di San Paolo, e ora al Museo dell'Opera: ai lati dell'Apostolo, seduto in un trono incongruo, sono rappresentate le scene della Conversione e della Decapitazione. Numerosi sono i riferimenti individuati dagli studiosi nell'originale composizione anticlassica: il Santo richiama le figure michelangiolesche dei Profeti della Sistina, mentre le figure di fondo sono accostate a Dürer e a Paolo di Cosimo.
 

 

Il 9 febbraio 1516 acquista la casa nell'attuale via Sarrocchi, nella quale visse per tutta la vita e l'anno dopo compera un podere nel comune di Tressa.

Già attribuita al Bachiacca da Adolfo Venturi, la Sacra Famiglia di Monaco, datata variamente dal 1515 al 1525, è stata restituita al Beccafumi da tutta la critica successiva che l'ha riconosciuta come una delle opere più significative nella sua meditazione della lezione di Leonardo, rapportata alla moderna cultura figurativa fiorentina.

Il 31 dicembre 1518 gli vengono pagati gli affreschi dello Sposalizio e del Transito della Vergine nell'Oratorio di San Bernardino, accanto alle composizioni del Sodoma e di Gerolamo del Pacchia che mostrano la continuazione di una ricerca espressiva originale, nella mescolanza di elementi tratti dalla tradizione senese con la modernità fiorentina e romana.

 

Nel marzo 1519 riceve dall'Opera del Duomo di Siena i primi pagamenti per cinque cartoni relativi alla decorazione del pavimento del Duomo con le Storie di Elia e di Acab, inserite nel grande esagono sottostante la cupola: insieme a un Mosè che fa scaturire l'acqua dalla roccia, sono gli unici forniti dal Beccafumi, che riceverà l'ultimo pagamento il 18 giugno 1524; se la generale impostazione si rifà agli arazzi e alle decorazioni di Raffaello delle Logge vaticane, le ampie proporzioni richiamano l'insegnamento di Michelangelo. Proprio il riferimento alle Logge, terminate nel 1519, ha fatto ritenere certo un suo secondo viaggio a Roma.

 

 

 

Intorno al 1521 dovrebbe risalire il suo matrimonio con una certa Andreoccia, dalla quale ha una figlia nel 1522 e un figlio l'anno successivo.
A proposito della pala della Natività nella chiesa senese di San Martino, del 1524 circa, Vasari osserva che "cominciò Domenico a far conoscere a coloro che intendevano qualche cosa, che l'opere sue erano fatte con altro fondamento che quelle del Sodoma. E in effetti, se la pala mostra riferimenti, nell'aspetto compositivo, alla Natività di Francesco di Giorgio nella chiesa di San Domenico, la tradizione figurativa senese viene aggiornata da Beccafumi all'esperienza tosco-romana ove però "le forme acquistano un significato nuovo, uno spirito di irrealtà che, costituendo il lato più vitale della visione del pittore, infirma i presupposti di classica armonia sui quali si impernia la composizione" (Sanminiatelli). È stata notata anche la possibilità che il primo pastore, raffigurato a sinistra, sia un suo autoritratto.

 

Variamente datati dal 1524 al 1530, gli affreschi che decorano la volta di una sala del Palazzo Bindi Sergardi, oggi Casini Casuccini, sono tra le maggiori espressioni della sua arte. Al centro, due grandi riquadri, con lo Zeus che ritrae Elena e La continenza di Scipione, che simulano arazzi coprenti illusorie aperture del soffitto, di tonalità a pastello, sono circondati da sei ottagoni con episodi di storia romana tratti da Valerio Massimo e da dieci tondi con rappresentazioni mitologiche tratte da Ovidio, che mostrano un cromatismo più acceso e contrastato.

 

 

Di grande libertà espressiva e per questo giudicata dal Vasari come un'opera in cui Beccafumi "andò come capriccioso, pensando a una nuova invenzione per mostrare la virtù e i bei concetti dell'animo suo", è il San Michele che scaccia gli angeli ribelli, concepita per la chiesa di San Nicolò al Carmine e ora nella Pinacoteca senese. Per la chiesa senese il Beccafumi compose una seconda e diversa versione, più classicamente composta nella definizione dei volumi ma con i tipici effetti di luce e le fosforescenze del colore.