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La sua prima opera importante fu la Deposizione dalla Croce, di Volterra (ora nella pinacoteca del palazzo dei Priori), rivelatrice di un grande talento pittorico per la prontezza drammatica e l'assoluta padronanza dei mezzi. Seguirono la tavola con la Madonna e santi, ora nella galleria Pitti, e lo Sposalizio in S. Lorenzo, opere mirabili per eleganza di fattura e immaginazione. Trasferitosi a Roma affrescò S. Maria della Pace con il Peccato originale, ispirato a Michelangelo, come anche il dipinto successivo Mosè che difende le figlie di Ietro, ora agli uffizi. Fuggì poi il sacco di Roma e dipinse, a Borgo San Sepolcro, una Deposizione nel sepolcro e a Città di Castello una Gloria di Cristo. Chiamato poi da Francesco I a Parigi, ebbe moltissime ordinazioni: arricchì il castello di Fontainebleau di molti quadri ed altri ambienti. Sua è la famosa galleria di Francesco I, lunga 60 metri e decorata con dodici partimenti di stucco e con pitture di vario tema. Fra le opere dipinte in Francia, si ricorda Cristo rimpianto al Louvre. La sua influenza, che fu grandissima in Francia, può farlo ritenere a buon titolo come fondatore dell'arte italiana del Rinascimento.